Anne mang thai lần cuối cùng vào năm 1699, vào ngày 25 tháng 1 năm 1700, bà hạ sinh ra một đứa con trai đã chết lưu trong bụng mẹ. Bà đã từng mang thai ít nhất mười bảy lần qua 16 năm, và đã bị sẩy thai hoặc sinh con chết non ít nhất 12 lần. Trong số năm người con của bà còn sống sót sau khi sinh, thì bốn người không thể vượt qua được năm thứ hai của cuộc đời[79]. Anne bị nhiễm chứng bệnh "gout" khiến bà thường xuyên gặp những cơn đau ở tay chân và cuối cùng bụng và đầu, sớm nhất là từ năm 1698[80]. Căn cứ vào những ghi chép về sự sẩy thai liên tục của Anne và các biểu hiện về thể chất của bà, có thể Anne đã mắc chứng bệnh lupus erythematosus[81] hoặc hội chứng Hughes[82]. Ngoài ra, bệnh viêm vùng chậu có thể giải thích lý do tại sao các triệu chứng xuất hiện trên người bà cô gần trùng với thời điểm thai kì áp chót[81][83]. Một số ý kiến khác cho rằng nguyên nhân việc Anne sinh khó là do listeriosis[84], tiểu đường, chứng chậm phát triển của tử cung và không tương thích rhesus (một chất trong hồng cầu huyết)[85]. Chứng không tương thích rhesus thường biểu hiện nặng nề hơn ở những lần mang thai tiếp theo, không phù hợp với tình trạng của Anne vì hoàng tử Wiliam vẫn chào đời sau một loạt những lần mang thai chết lưu của người mẹ[86]. Các chuyên gia cũng loại trừ nguyên nhân giang mai, porphyria và biến dạng xương chậu cho việc sinh khó của Anne vì nó không phù hợp với tình trạng của bà[87].

Bệnh gout của Anne ảnh hưởng rất nhiều đến sức khỏe của bà[88]. Khi bàn việc nước trong triều đình, bà thường phải ngồi trên một chiếc kiệu, hoặc ngồi trên xe lăn[89]. Trọng lượng của Anne tăng lên nhanh chống vì bà sống mà vận động khá ít, theo lời nói của Sarah "bà khá to lớn, dáng thô và mập mạtr. Có cái gì đó uy nghi trong cái nhìn của bà, nhưng pha trộn vào trong đó là một sự ảm đạm trong tâm hồn"[90]. Nam tước Sir John Clerk, miêu tả về Nữ vương và năm 1706: "giống như triệu chứng của gout, bà thường vô cùng đau đớn, và trên này mọi dịp bà đã được nhiều trong các rối loạn như về vô nhân của các đối tượng của mình. Khuôn mặt của bà, thấy có màu đỏ, kèm theo một cái gì đó đáng sợ, cách ăn mặc cẩu thả của cô, và bàn chân bị của bà luôn phải đắp băng thuốc, những băng này đắp lên khiến bà khá khó chịu. Tôi đã bị ảnh hưởng nhiều bởi hình ảnh này... ".[91]

Người con duy nhất còn sống sót của Anne, Vương tử Wiliam, Công tước xứ Gloucester, đã qua đời vào ngày 30 tháng 7 năm 1700 ở tuổi 11. Anne và chồng "choáng ngợp với sự đau buồn"[92]. Anne ra lệnh cho gia đình của mình để phải để tang trong ngày giỗ của hoàng tử[93]. Với việc William không có con và Gloucester qua đời, Anne là người kế thừa duy nhất còn sống theo đạo luật năm 1689. Để giải quyết cuộc khủng hoảng thừa và ngăn cản một phục ngôi cho James Francis Edward, Quốc hội nước Anh đã ban hành Đạo luật Kế vị năm 1701, trong đó quy định rằng nếu Anne và Wiliam đều không có con, Quốc hội Anh và Ireland sẽ quyết định chọn Sophie, Bà tuyển hầu xứ Hannover, và là cô họ của Anne, làm người thừa kế ngai vàng. Sophia là cháu ngoại của James I (ông cố Anne), thông qua mẹ bà - Elizabeth là chị gái vua Charles I (ông nội Anne). Hơn năm mươi yêu sách Công giáo có liên quan chặt chẽ hơn để Anne đã được loại trừ từ các nhánh thừa kế tiếp theo[94]. Phụ vương của Anne qua đời vào tháng 9 năm 1701, và góa phụ của ông, hoàng hậu tiền nhiệm viết thư cho Anne, thông báo rằng James đã tha thứ cho Anne và nhắc nhở bà về việc phục hồi vương vị cho James Francis Edward khi xưa. Tuy nhiên Anne lại chấp nhận đạo luật thừa kế vừa được đưa ra[95].